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【医学前沿】靶向PD-1信号通路在小儿实体瘤治疗

王艳

2017-12-21 05:06 来源:admin

  尽管大多数新诊断肿瘤患儿可能具有长期生存率,但是对于某些肿瘤患者而言,能否治愈仍旧存疑。例如,初始治疗后复发的高危神经母细胞瘤、晚期肉瘤或高级别胶质瘤患者很难治愈,而这些疾病占小儿肿瘤致死总数的一半以上。由于进一步完善现有的细胞毒性治疗方案并不能带来实质性获益,因此,探索难治性肿瘤的替代治疗方案已是刻不容缓。

  作为控制肿瘤生长的一种方案,靶向免疫系统治疗逐渐引起了广泛关注。越来越多的证据表明,肿瘤微环境和免疫效应细胞可能有助于控制多种小儿肿瘤增殖、促进肿瘤疫苗研发、以及开展其它根除恶性肿瘤或者至少抑制肿瘤生长的免疫调控策略的研究。

  目前,最有效的小儿实体瘤免疫治疗药物是嵌合单抗dinutuximab。自体干细胞移植后应用dinutuximab可以使高危神经母细胞瘤患者的2年无进展生存期由46%增至66%。这一突破性的研究表明,某些情况下,免疫治疗确实可以改善特殊小儿肿瘤的结果。鉴于此以及近年来成人肿瘤免疫疗法的发展,PD-1走入了人们的视线,近年来,人们开始关注靶向PD-1信号通路是否有利于难治性小儿实体瘤和脑肿瘤的治疗。

  PD-1是一种终止活化T细胞应答的重要检查点,与其配体结合后进行PD-1信号传导。免疫原性肿瘤可以通过阻止炎症和淋巴细胞侵入肿瘤,或通过表达的检查点配体终止免疫应答来逃避免疫监视。目前获FDA批准的靶向PD-1/PD-L1的抗体有三种:nivolumab,pembrolizumab和aletuzumab。然而,至今尚未发现能够精准预测抗PD-1治疗反应的生物标记物。靶向PD-1信号通路治疗是否适用于小儿肿瘤治疗的关键问题是成人研究中发现的潜在生物标记物是否也存在于小儿肿瘤中。

  迄今为止,关于靶向PD-1通路的药物应用于小儿肿瘤治疗的报道还很少。其中,Blumenthal等人回顾性地描述了22例pembrolizumab治疗的复发性原发性脑肿瘤患者,患儿年龄介于3-7岁,每三周接受调整后的单位剂量50mg,中位注射次数为4次(范围2-10)。研究结果却不尽人意:小儿或成人患者均未观察到任何反应。

  目前正在进行的几项重要的临床试验可能能够更好地确定抗PD-1抗体的潜在作用,并有望确定用于筛选患者的生物标记物。Children’s Oncology Group正在进行重要的I/II期研究,这项研究将确定单药nivolumab的II期推荐剂量,验证nivolumab与CTLA-4抑制剂ipilimumab联合应用于未经选择的复发性实体瘤或淋巴瘤患者治疗的疗效。

  II研究的扩展部分将评估nivolumab在以下各队列的至少10例患者中的活性:成神经细胞瘤,骨肉瘤,横纹肌肉瘤,尤因肉瘤,霍奇金淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤和黑素瘤。若各队列未观察到足够的活性,那么将继续评估nivolumab和ipilimumab组合的活性。这项扩展试验包含许多相关研究,应该有助于更好地确定PD-1抑制剂治疗小儿肿瘤的疗效。

  其它正在进行的研究包括Pediatric Brain Tumor Consortium开展的I/II期研究,主要评估Pembrolizumab在复发性高级别胶质瘤或其他高度突变的脑肿瘤中的治疗疗效。Pembrolizumab单药用于复发性黑色素瘤或PD-L1阳性肿瘤治疗的I/II期试验也在进行中。另外,抗PD-1抗体也被纳入了复发性小儿实体瘤“篮式研究”。关于PD-L1抗体,目前atezolizumab I/II期研究对象为年龄<30岁的复发性实体瘤患者,avelumab II期研究对象为复发性骨肉瘤患者。

  PD-1靶向药物彻底改变了某些成年肿瘤患者的治疗。目前正在进行的研究将更好地确定单一药物或联合化疗、放疗或其它分子靶向或生物疗法用于小儿肿瘤治疗的作用。

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